Владимир Александрович Оробец, д.в.н., профессор
ФГБОУ ВО Ставропольский государственный аграрный университет
Сергей Владимирович Мукасеев, к.в.н., ветеринарный врач
Орхан Ахмедович Зейналов, к.б.н., главный специалист по науке
ООО НПК «СКиФФ»
Препарат разработан и выведен на рынок при финансовой поддержке Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере.
В статье изложены результаты исследований токсикологических характеристик лекарственного препарата ветеринарного применения Supramil® таблетки на основе R-праэиквлмтелл и мильбемицииа оксима, Согпасно данным токсикометрии и наблюдении за экспериментальными животными его можно отнести к IV классу опасности «Вещества малоопасные» по ГОСТ 12.1.007 - 76. LD50 препарата при внутрижелудочном введении дпя мышей составляет более 12000 мг/кг, LD50 для крыс - более 15000 мг/кг массы тела.
Supramil® таблетки в дозах 1500 мг/кг, 750 мг/кг и 300 мг/кг при ежедневном пероральном применении белым беспородным крысам в течение 14 суток не вызывал значимых изменений в их клиническом состоянии и морфологии внутренних органов, гематологических и биохимических показателях крови. Препарат не обладает токсическими и аллергизирующими свойствами. Ключевые слова: Supramil® таблетки, R-празиквантел, мильбемицииа оксим, LD50, мыши, крысы.
Введение
Для терапии и профилактики гельминтозов кошек и собак применяют как отечественные, так и зарубежные антигельминтные препараты. Однако, как показывает практика, некоторые из них имеют определенные недостатки. С учетом этого разработка новых эффективных антигельминтиков с повышенным профилем безопасности для мелких домашних животных сохраняет свою актуальность.
Специалистами НВП «Астрафарм» на основе рецептуры НПК «СКиФФ» разработан препарат Supramil® таблетки, предназначенный для лечения кошек и собак при основных цестодозах, нематодозах, микстинвазиях и профилактики дирофиляриоза. Активными фармацевтическими ингридиентами лекарственного средства являются R-празиквантел и мильбемицииа оксим. Празиквантел содержит примерно в равных пропорциях активный левовращающий изомер R-празиквантел и неактивный правовращающий изомер S-празиквантел [11,12,15]. Цестодоцидное действие празиквантела реализуется только R-празиквантелом, S-изомер антигельминтной активностью практически не обладает [13, 15-17, 19].
При использовании R-празиквантела обосновано снижение его терапевтической дозы до 50% от общепринятых доз рацемического празиквантела с сохранением высокой эффективности [14, 16-18]. В мировой ветеринарной практике первым комбинированным антигельминтиком для кошек и собак, содержащим R-празиквантел, стал Празител® Особый в виде суспензии [3-5, 7].
Мильбемицина оксим - полусинтетическое производное природного макроциклического лактона, получаемого в результате ферментативной деятельности Streptomyces hygroscopicus var. aerolacrimosus; активен в отношении личинок и имаго нематод, паразитирующих в желудочно-кишечном тракте кошек и собак, а также инвазионных личинок (L3) Dirofilaria spp. Поскольку обязательным этапом разработки новых лекарственных форм, внедряемых в клиническую ветеринарную практику, является оценка их токсикологических свойств, цель настоящей работы - определить параметры острой и субхронической токсичности, а также аллергизирующего действия лекарственного препарата Supramil® таблетки с использованием стандартных экспериментальных моделей.
Материалы и методы
Опыты проводили на лабораторных животных в условиях вивария ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный аграрный университет» в соответствии с приказом [8], руководствами [9, 10] и ГОСТ [2]. В одной таблетке исследуемого препарата Supramil® массой 309 мг содержится 62,5 мг R-празиквантела, 12,5 мг мильбемицина оксима и вспомогательные вещества. Таблетки покрыты пленочной оболочкой со вкусовой добавкой, что повышает их привлекательность для животных.
Острую пероральную токсичность препарата Supramil® определяли на белых беспородных мышах (n=60, масса 18 - 20 г) и белых беспородных крысах (n=60, масса 190 - 220 г) обоего пола. После 14-дневного карантина и клинического осмотра их разделили на шесть групп: одну контрольную и пять опытных. При этом условия содержания были идентичными.
Перед началом эксперимента всех животных содержали на б-часовой голодной диете. Из таблеток готовили дисперсионным методом ex tempore суспензию на 1%-ном растворе крахмала. Исследуемый препарат мышам опытных групп вводили в желудок с помощью металлического атравматического зонда в дозах 3000, 5000, 7500, 10000 и 12000 мг/кг и крысам - 3000, 6000, 9000, 10000 и 15000 мг/кг массы тела. Максимальные дозы назначали дробно с интервалом 1 час. Особям контрольных групп аналогичным способом применяли 1%-ный раствор крахмала. Наблюдали за животными 14 суток. При этом ежедневно утром и вечером оценивали их внешний вид и поведение, состояние шерстного покрова и видимых слизистых оболочек, прием корма, подвижность, проявление симптомов интоксикации, ее тяжесть, обратимость, сроки возможной гибели.
При расчете средней смертельной дозы и других параметров острой токсичности препарата Supramil® таблетки использовали метод пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону [1].
Для изучения субхронической перо-рольной токсичности исследуемого препарата из беспородных белых крыс о6оего пола массой тела 190 - 220 г сформировали четыре группы (три опытные и одну контрольную), по 10 голов в каждой. Животным опытных групп после б-часовой голодной диеты в течение 14 суток ежедневно, индивидуально перорально задавали с помощью металлического атравматического зонда Supramil® в виде суспензии, приготовленНой на 1%-ном крахмальном геле, в дозах 1/10 LD50 1/20 LD50, 1/50 LD50 исходя из ранее определенной среднесмертельной дозы. Особи контрольной группы в течение 14 суток получали 1%- ный раствор крахмала в максимальном объеме.
Весь период эксперимента (14 суток) признаков интоксикации у животных не наблюдали. На 15-е сутки половину крыс из каждой группы подвергли эвтаназии с последующим морфологическим и биохимическим исследованием крови, патологоанатомическим вскрытием, макроскопическим описанием органов и тканей, определением массовых коэффициентов органов (печень, сердце, селезенка, легкие, почки) для обнаружения возможных острых патологических процессов в их организме после многократного внутрижелудочного введения препарата. На 25-е сутки опыта провели эвтаназию второй половины животных для выявления обратимости таких процессов.
Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики по Стьюденту-Фишеру с использованием t-критерия.
Для определения аллергизирующих свойств лекарственного препарата Supramil® таблетки отобрали 40 морских свинок разного пола массой тела 250-300 г, из которых по принципу аналогов сформировали три опытные и одну контрольную группы, по 10 голов в каждой. Животным опытных групп препарат вводили в течение 30 дней ежедневно перорально в дозе 2,5 мг/кг по R-празиквантелу и 2,0 мг/кг по мильбемицину оксиму. Контрольным особям его не применяли. Тестировали сенсибилизирующие свойства данного средства на 10-, 15- и 30-й день. Возможное аллергизирующее действе препарата Supramil® изучали на моделях "конъюнктивальная проба" и "назальная проба", а также с помощью теста непрямой дегрануляции тучных клеток (НРДТК).
Конъюнктивальную пробу проводили через сутки после последнего введения препарата следующим образом: под верхнее веко правого глаза животного вводили по одной капле, смешанной с дистиллированной водой в соотношении 1:10, а в левый глаз, служивший контролем, - аналогичное количество дистиллированной воды. Реакцию учитывали через 15 мин (быстрая реакция) и 24 часа (гиперчувствительность замедленного типа) и оценивали в баллах:
1 - легкое покраснение слёзного протока; 2 - покраснение слёзного протока и склеры по направлению к роговице; 3 - покраснение всей конъюнктивы и склеры.
При постановке назальной пробы в одну половину носа закапывали пипеткой одну каплю раствора препарата, смешанного с дистиллированной водой в соотношении 1:10. Если через 10-20 мин после его введения появлялись признаки гиперемии слизистой оболочки, чихание, отек или усиление секреции слизи, пробу считали положительной.
Для постановки реакции непрямой дегрануляции тучных клеток брали сыворотку от 10 сенсибилизированных и 10 контрольных животных. Тучные клетки выделяли из перитонеальной жидкости двух интактных крыс-самцов массой тела 300 г после внутрибрюшинного введения им 8 - 10 мл стерильного физиологического раствора с гепарином, подогретого до 37°С. Затем на предметные стекла, предварительно окрашенные 0,3%-ным спиртовым раствором нейтрального красного, наносили по 0,03 мл исследуемой сыворотки крови подопытных крыс, тучных клеток и тестируемого препарата в разведении 1:100. В контрольной пробе использовали сыворотку крови особей контрольной группы, тучные клетки и препарат в разведении 1:100. Препараты накрывали покровным стеклом, края которого смазывали вазелином, и 15 мин инкубировали в термостате при 37°С. После чего под микроскопом при увеличении 20 подсчитывали 100 клеток, среди которых определяли долю дегранулированных. Реакцию считали отрицательной, если количество дегранулированных тучных клеток в пробе не превышал 10%.
Результаты исследований и обсуждение
Препарат при пероральном введении мышам и крысам в максимально возможном объеме и концентрации не вызывал их гибели, поэтому точно определить среднюю смертельную дозу невозможно. Исходя из полученных данных, 1.0 Supramil® таблетки для мышей составляет более 12000 мг/кг, а для крыс - более 15000 мг/кг. Это позволяет отнести данное лекарственное средство к IV классу опасности («Вещества малоопасные») согласно ГОСТ 12.1.007-76.
Препарат Supramil® таблетки при многократном применении белым крысам опытных групп во всех испытанных дозах не влиял на их клиническое состояние. Поведенческие реакции, поедание корма, потребление воды и частота дыхания оставались у них в пределах нормы и не отличались от контроля. За период наблюдения у животных не выявили также расстройств пищеварения и мочеотделения. Крысы равномерно набирали вес, при этом он не зависел от дозы препарата (табл. 1).
При оценке влияния исследуемого препарата на функциональное состояние ЦНС крыс отмечали, что они сохраняли двигательную активность, сопоставимую с таковой у контрольных животных и адекватно реагировали на внешние раздражители. Результаты гематологического анализа периферической крови крыс, проведенного через 1 и 10 дней после последнего введения Supramil®, показали, что препарат в испытуемом диапазоне доз существенно не влиял на количество эритроцитов, лейкоцитов и лейкограмму (табл. 2). Незначительные вариации гематологических показателей соответствовали референсным значениям для данного вида животных.
Таблица 1. Прирост массы тела крыс после многократного применения препарата, г
| Группа | Срок исследования, дни | |||
| Исходно | 7 | 14 | 24 | |
| Контрольная | 196,3±3,17 | 203,2±3,13 | 21б,3±2,86 | 21б,3±2,86 |
| Первая | 193,9±2,41 | 205,1±2,79 | 213,01±2,41 | 225,1±3,11 |
| Вторая | 195,1±3,49 | 203,3±2,91 | 215,2±2,39 | 224,2±3,72 |
| Третья | 198,0±2,07 | 208,4±2,82 | 217,1±3,17 | 224,1±3,29 |
p≤0,05 - разница статистически достоверна по сравнению с показателями контрольной группы
Таблица 2. Влияние Supramil® на гематологические показатели крыс
| Показатель | Группа | |||
| Контрольная | Первая | Вторая | Третья | |
| 15-й день | ||||
| Эритроциты, 1012/л | 7,42±0,25 | 7,65±0,23 | 7,54±0,11 | 7,45±0,14 |
| Средний объем эритроцита MCV, мкм3 | 53,2±0,84 | 54,91±0,64 | 53,41±0,46 | 53,8±0,41 |
| Среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН), пг | 18,7±0,35 | 18,6±0,43 | 18,61±0,20 | 18,7±0,24 |
| Средняя концентрация гемоглобина в эритроците (МСНС), г/дл | 34,3±0,24 | 34,3±0,65 | 34,91±0,25 | 34,51±0,23 |
| Гемоглобин, г/л | 131,4±2,26 | 129,7±5,13 | 129,31±1,85 | 128,51±1,77 |
| Гематокрит, % | 43,8±0,55 | 41,61±1,49 | 41,91±0,54 | 41,81±0,42 |
| Тромбоциты, 1О9/л | 610,5±13,9 | 619,41±23,7 | 598,51±25,1 | 611,71±24,3 |
| Лейкоциты, 1О9/л | 7,04±0,23 | 6,981±0,23 | 7,131±0,32 | 7,211±0,27 |
| Нейтрофилы, %; юные палочкоядерные сегментоядерные |
0 0,35±0,07 15,3±1,64 |
0 0,331±0,06 14,81±0,63 |
0 0,331±0,07 15,91±1,44 |
0 0,261±0,04 14,31±1,40 |
| Базофилы, % | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Эозинофилы, % | 2,31±0,25 | 2,451±0,36 | 2,461±0,39 | 2,301±0,45 |
| Моноциты, % | 2,38±0,34 | 2,431±0,24 | 2,571±0,45 | 2,371±0,34 |
| Лимфоциты, % | 79,5±1,76 | 80,81±1,45 | 79,11±1,57 | 80,01±1,54 |
| 25-й день | ||||
| Эритроциты, 1012/л | 7,92±0,14 | 7,611±0,25 | 7,541±0,33 | 7,731±0,42 |
| Средний объем эритроцита MCV, мкм3 | 53,3±1,15 | 52,61±1,06 | 52,71±0,44 | 52,5±0,63 |
| Среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН), пг | 17,4±0,42 | 17,81±0,31 | 17,51±0,51 | 17,51±0,44 |
| Средняя концентрация гемоглобина в эритроците (МСНС), г/дл | 32,7±0,35 | 31,51±0,46 | 31,51±0,53 | 31,6±±0,34 |
| Гемоглобин, г/л | 129,5±1,42 | 128,31±1,36 | 129,31±5,17 | 129,11±1,85 |
| Гематокрит, % | 40,5±0,36 | 39,71±0,45 | 40,9±0,74 | 40,4±0,32 |
| Тромбоциты, 1О9/л | 631,5±14,1 | 626,31±17,5 | 616,31±25,5 | 634,31±36,7 |
| Лейкоциты, 1О9/л | 7,25±0,26 | 7,39±0,1 | 7,15±0,36 | 6,95±0,24 |
| Нейтрофилы, %; юные палочкоядерные сегментоядерные |
0 0,62±0,25 14,6±0,74 |
0 0,30±0,1 5 14,2±0,84 |
0 0,64±0,16 14,4±1,05 |
0 0,53±0,16 13,2±1,15 |
| Базофилы, % | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Эозинофилы, % | 3,31±0,24 | 3,45±0,31 | 3,15±0,52 | 3,32±0,26 |
| Моноциты, % | 2,66±0,35 | 2,75±0,33 | 2,95±0,64 | 2,91±0,34 |
| Лимфоциты, % | 81,5±1,04 | 79,4±1,04 | 79,3±2,07 | 80,4±1,15 |
p≤0,05 - разница статистически достоверна по сравнению с показателями контрольной группы
Таблица 3. Биохимические показатели крови крыс на 15-й и 25-й день эксперимента
| Показатель | Группа | |||
| Контрольная | Первая | Вторая | Третья | |
| 15-й день | ||||
| Общий белок, г/л | б2,7±1,14 | 61,2±1,14 | 62,1±1,84 | 62,3±1,26 |
| Альбумины, г/л | 37,0±1,03 | 36,8±1,01 | 37,1±2,23 | 36,6±1,23 |
| Глобулины, %: α- β- γ- |
8,92±0,35 7,34±0,35 8,91±0,73 |
8,84±0,20 7,34±0,35 8,63±0,80 |
8,28±0,10 7,46±0,43 8,62±0,64 |
8,34±0,30 7,43±0,14 7,75±0,48 |
| АсАТ, Е/л | 128,3±15,6 | 126,3±14,7 | 119,3±10,6 | 117,2±10,5 |
| АлАТ, Е/л | 35,4±2,95 | 34,2±2,74 | 36,1±1,73 | 35,6±2,94 |
| Щелочная фосфатаза, Е/л | 86,0±4,15 | 85,8±4,26 | 92,1±6,18 | 87,8±5,66 |
| Гаммаглутамилтрансфераза, Е/л | 1,24±0,22 | 1,15±0,26 | 1,05±0,36 | 1,12±0,54 |
| Мочевина, мМ/л | 7,77±0,35 | 7,50±0,40 | 7,42±0,23 | 6,71±0,57 |
| Креатинин, мкМ/л | 34,3±1,31 | 33,4±1,36 | 34,1±1,09 | 32,5±1,94 |
| Холестерин, мМ/л | 2,74±0,06 | 2,63±0,05 | 2,64±0,15 | 2,78±0,06 |
| Общие липиды, г/л | 1,94±0,05 | 1,96±0,03 | 1,93±0,14 | 1,94±0,03 |
| Глюкоза, мМ/л | 4,43±0,25 | 4,24±0,26 | 4,52±0,18 | 4,53±0,26 |
| Фосфор неорганический, мМ/л | 1,94±0,10 | 1,94±0,1 3 | 1,90±0,08 | 1,98±0,11 |
| Кальций, мМ/л | 2,81±0,11 | 2,73±0,12 | 2,87±0,13 | 2,81±0,26 |
| 25-й день | ||||
| Общий белок, г/л | 58,1±1,10 | 58,1±2,15 | 57,4±1,63 | 58,4±2,42 |
| Альбумины, г/л | 37,7±1,02 | 37,7±2,14 | 36,3±1,04 | 36,4±1,73 |
| Глобулины, %: α- β- γ- |
7,23±0,22 7,37±0,34 8,05±0,83 |
7,85±0,95 7,17±0,83 7,50±0,35 |
6,64±1,45 б,84±0,75 7,76±0,64 |
6,93±0,86 6,51±0,65 7,86±0,55 |
| АсАТ, Е/л | 138,3±12,6 | 139,6±9,83 | 127,8±11,6 | 132,6±8,07 |
| АлАТ, Е/л | 35,4±2,67 | 40,4±5,95 | 40,2±3,95 | 41,4±6,1 5 |
| Щелочная фосфатаза, Е/л | 109,8±4,53 | 104,6±11,4 | 110,4±7,96 | 102,8±8,02 |
| Гаммаглутамилтрансфераза, Е/л | 1,54±0,21 | 1,54±0,17 | 1,55±0,43 | 1,51±0,26 |
| Мочевина, мМ/л | 6,25±0,36 | 6,8б±0,44 | 6,47±0,54 | 6,71±0,35 |
| Креатинин, мкМ/л | 37,3±1,48 | 36,4±1,17 | 37,6±2,24 | 37,4±1,55 |
| Холестерин, мМ/л | 2,56±0,45 | 2,35±0,22 | 2,35±0,17 | 2,45±0,04 |
| Общие липиды, г/л | 2,33±0,36 | 2,17±0,15 | 2,06±0,24 | 2,14±0,17 |
| Глюкоза, мМ/л | 4,46±0,34 | 4,34±0,36 | 4,48±0,43 | 4,37±0,33 |
| Фосфор неорганический, мМ/л | 2,05±0,08 | 2,03±0,14 | 2,04±0,12 | 2,11±0,15 |
| Кальций, мМ/л | 2,56±0,13 | 2,44±0,25 | 2,52±0,14 | 2,37±0,36 |
p≤0,05 - разница статистически достоверна по сравнению с показателями контрольной группы
Таблица 4. Масса внутренних органов крыс на 15-й и 25-й день эксперимента, г
| Орган | Группа | |||
| Контрольная | Первая | Вторая | Третья | |
| 15-й день | ||||
| Печень | 25,8±0,62 | 26,2±0,74 | 26,0±0,74 | 25,3±1,01 |
| Почки | 5,37±0,24 | 5,50±0,13 | 5,48±0,05 | 5,67±0,11 |
| Легкие | 3,76±0,09 | 3,83±0,14 | 3,75±0,13 | 3,75±0,22 |
| Селезенка | 2,15±0,18 | 2,03±0,07 | 2,14±0,10 | 2,17±0,11 |
| Сердце | 2,87±0,04 | 2,94±0,07 | 2,98±0,03 | 2,92±0,15 |
| 25-й день | ||||
| Печень | 29,4±0,67 | 29,2±1,43 | 28,4±1,63 | 29,3±1,80 |
| Почки | 6,03±0,15 | 6,00±0,48 | 5,93±0,36 | 5,85±0,41 |
| Легкие | 3,85±0,33 | 3,73±0,44 | 3,64±0,52 | 3,53±0,60 |
| Селезенка | 2,26±0,05 | 2,18±0,21 | 2,21±0,24 | 2,22±0,35 |
| Сердце | 3,06±0,25 | 2,94±0,18 | 2,93±0,32 | 3,05±0,22 |
p≤0,05 - разница статистически достоверна по сравнению с показателями контрольной группы
У животных всех групп достоверных различий по биохимическим показателям крови не отмечали (табл. 3). Таким образом, антигельминтный препарат Supramil® таблетки в испытуемом диапазоне доз не оказывал отрицательного воздействия на функциональное состояние печени и основные процессы обмена в их организме.
При патологоанатомическом вскрытии животных на 15- и 25-й дни эксперимента каких-либо значимых изменений в функциональном состоянии их органов не выявили. Результаты морфометрического анализа также свидетельствуют об отсутствии статистически достоверных различий в относительной массе внутренних органов крыс после многократного применения препарата по сравнению с таковой у контрольных особей (табл. 4).
Следовательно, Supramil® таблетки при применении белым крысам внутрижелудочно 1 раз в день на протяжении 14 дней в указанных выше дозах не влиял на их поведенческие реакции, общий вид, показатели крови и основные физиологические функции организма, что в целом подтверждает хорошую переносимость препарата.
У сенсибилизированных и контрольных морских свинок при проведении конъюнктивальной пробы глазная щель не сужалась, сосудистый рисунок конъюнктивы не изгонялся. При закапывании им препарата в носовые ходы (назальная проба) на 10-, 15- и 30-е сутки чихания и усиления секереции слизи не наблюдали. В соответствии с полученной реакцией тест оценили как отрицательный. Тест НРДТК был также отрицательным, так как у животных опытной и контрольной группы среднее значение доли дегранулированных тучных клеток составляло менее 10% во все контрольные точки опыта.
Заключение
Препарат Supramil® таблетки предназначен для лечения кошек и собак при основных нематодозах, цестодозах и микстинвазиях, а также профилактики дирофиляриоза. Активными фармацевтическими ингридиентами лекарственного средства являются R-празиквантел и мильбемицина оксим. Результаты токсикометрии и данные наблюдений за экспериментальными животными позволяют отнести готовую лекарственную форму к IV классу опасности «Вещества малоопасные» согласно ГОСТ 12.1.007 - 76. LD50 препарата при пероральном введении для мышей составляет более 12000 мг/кг, а для крыс - более 15000 мг/кг.
При этом Supramil® таблетки во всех испытанных дозах и многократном применении животным не вызывал значимых изменений в их клиническом состоянии и морфологии внутренних органов, гематологических и биохимических показателях крови. Препарат не обладает аллергизирующими свойствами.
Библиография
1. Беленький МЛ. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Ленинград: Государственное издательство медицинской литературы, 1963; 151 с.
2. ГОСТ 12.1.007 - 76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. М., 1976.
3. Оробец В.А., Севостьянова О.И., Зайченко И.В., Мукасеев С.В. Эффективность нового антигельминтного препарата Празител® Особый при лечении кишечных гельминтозов собак старше 6 лет. Российский ветеринарный журнал. 2018; 2:45 - 48.
4. Оробец В.А., Севостьянова О.И.,Зайченко И.В., Мукасеев С.В. Оценка терапевтической эффективности суспензии Празител® Особый при кишечных гельминтозах щенков и котят. Российский ветеринарный журнал. 2019; 7:25 - 32.
5. Патент RU 2613490 С2. Композиция на основе R-празиквантела для лечения и профилактики гельминтозов у теплокровных. Владелец патента: Общество с ограниченной ответственностью «Научно-производственная компания «СКиФФ». Автор: Золотарёва Вера Анатольевна. Начало действия: 2015.01.27. Публикация: 2017.03.16. Подача: 2015.01.27.
6. Патент RU 2722272 С1. Средство для лечения и профилактики нематодозов и цестодозов у мелких домашних животных. Владелец патента: Общество с ограниченной ответственностью «Научно-производственная компания «СКиФФ». Авторы: Кокорина Любовь Михаиловна, Зейналов Орхан Ахмед оглы. Начало действия: 2019.04.30. Публикация: 2020.05.28. Подача: 2019.04.30.
7. Празител® Особый. Уникальное решение для профилактики и лечения гельминтозов у кошек и собак старше б лет. VetPharma. 2017;(37): 20-27.
8. Приказ Министерства сельского хозяйства РФ №101 от 06.03.2018г. «Об утверждении Правил проведения доклинического исследования лекарственного средства для ветеринарного применения, клинического исследования лекарственного препарата для ветеринарного применении, исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения».
9. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. А.Н. Миронов, Н.Д. Бунатян и др. М.: Гриф и К, 2012,944 с.
10. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Р.У. Хабриева. М.: Медицина, 2005; 832 с.
11. Andrews, P., Thomas, H., Pohlke, R., Seubert, J. Praziquantel. Med. Res. Rev. 1983; 3:147 — 200.
12. Cioli D., Pica-Mattoccia L., Basso A., Guidi A. Schistosomiasis control: Praziquantel forever? Mol Biochem. Parasitol. 2014; 195(1):23 — 29.
13. Liu Y.H., Qian M.X., Wang X.G. Comparative efficacy of praziquantel and its optic isomers in experimental therapy of schistosomiasis japonica in rabbits. Chin. Med. J. (Engl.). 1986; 99:935 - 940.
14. Meister I., Ingram-Sieber K., Cowan N., Todd M., Robertson M.N., MeliC., Patra M., Gasser G., Keiser J. Activity of praziquantel enantiomers and main metabolites against Schistosoma mansoni. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 58(9):5466 - 5472.
15. Olliaro P., Delgado-Romero P., Keiser J. The little we know about the pharmacokinetics and pharmacodynamics of praziquantel (racemate and Renantiomer). J. Antimicrob Chemother. 2014; 69:863 — 870.
16. Shuhua X., Binggui S. Chollet J. Tanner M.Tegumental changes in adult Schistosoma mansoni harboured in mice treated with praziquantel enantiomers. Acta Trop. 2000; 76(2):107 - 117.
17. Wu M.H., Wei C.C., Xu Z.Y., Yuan H.C., Lian W.N., Yang QJ., Chen M., Jiang QW., Wang C.Z,, Zhang S.J. Comparison of the therapeutic efficacy and side effects of a single dose of levo-praziquantel with mixed isomer praziquantel in 278 cases of schistosomiasis japonica. Am. J. Trop. Med Hyg. 2000; 45:345 - 349.
18. Xiao S. Shen B. Scanning electron microscop: observation. on tegumental alteration of Schistosoma ratte a Pecan ne ad, det panavn Preventive Medicine, Sh cent vemese Academy of Preventive Medicine, Shanghai. 1995:13(1):46-50.
19. Xiao S.H., Catto B.A. Comparative in-vitro and in vivo activity of racemic praziquantel and its levorotated isomer on Schistosoma mansoni. J. Infect. Dis. 1989: 159:589-592.
Обработка собаки спреем IN-UP от клещей и блох
Как заботиться о здоровье домашних животных
© 2006 - 2024 ГК «Астрафарм»