Оценка эффективности нового препарата Экспресс Успокоин® таблетки при ситуационной коррекции поведенческих проблем у собак

Введение

В настоящее время проблематика нежелательного поведения собак является актуальной для ветеринарных врачей и зоопсихологов. Это связано как с увеличением популяции собак-компаньонов в условиях городских агломераций, так и возрастанием влияния на животных различного рода стресс-факторов социального, биологического, рангового и средового характера [16, 17, 30, 39, 41, 50]. У собак специалисты выделяют агрессивный и тревожный типы девиантного поведения [40]. Тревожный тип поведенческих аномалий чаще всего имеет ситуационный характер и проявляется в виде различного рода страхов, фобий и тревоги, таких как страх посещения ветеринарной клиники [19, 22, 34, 51] или пребывания в клинике на стационарном лечении [47, 52, 53], звуковые фобии [13, 14, 20, 49], тревога разлуки с хозяином [12, 42, 45], страх транспортировки [15, 25-27, 35] и др.

Часто повторяющееся в быту аномальное поведение животного в конечном итоге нарушает нормальные взаимоотношения между собакой и владельцем [18, 23, 36, 40] и может привести к таким серьезным последствиям, как отказ от питомца и передача бывшего любимца семьи в приют [16, 38, 43, 44, 46] или даже его эвтаназии [21, 36, 50].

Таким образом, очевидно, что важнейшим инструментом в решении проблем, возникающих в связи с неадекватной реакций животного на определенные и при этом часто возникающие в быту стрессовые ситуации, является их эффективная фармакологическая коррекция, которая обеспечивает не только сохранение здоровья и благополучия питомца, но и повышение качества жизни владельца животного и членов его семьи.

Представленные на российском рынке в ограниченном количестве средства для коррекции стрессовых состояний у собак и кошек, созданные, главным образом, на основе лекарственных растений, производных аминокислот или феромонов, имеют целый ряд недостатков, связанных с их невысокой эффективностью, необходимостью курсового применения и отсутствием быстродействия, необходимого для ситуационной нормализации поведения животного, а также с дефицитом надлежащей доказательной базы по их эффективности и безопасности.

Лечение тревожных расстройств является достаточно специфической задачей для ветеринарного врача общей практики, которая требует грамотного подхода в оценке ситуации, разумного сочетания модификации поведения с комплементарной терапией, а также рационального выбора средства фармакологической поддержки в каждом конкретном случае. Зарубежными специалистами предпринимаются попытки использовать в качестве медикаментозной составляющей при коррекции состояний, связанных с тревогой, стрессом, фобиями и страхами у собак некоторые классы психоактивных препаратов, применяемых в медицине: бензодиазепины, трициклические антидепрессанты, антиконвульсанты, антипсихотики, α2-агонисты, антагонисты/ингибиторы обратного захвата серотонина (АИОЗС) [46, 31, 44]. Из группы АИОЗС практикующими ветврачами у МДЖ применяется гидрохлорид тразодона [17, 30, 31]. Тразодон – производное триазолопиридина второго поколения, синтезированное в Италии в 1966 году [1]. Тразодон в форме солянокислой соли много лет применяется в медицине как эффективное терапевтическое средство для купирования депрессивных расстройств, преимущественно с тревожным компонентом, лечения состояния беспокойства, посттравматического стресса, компульсивного расстройства, поведенческих нарушений, связанных с когнитивными дисфункциями, а также состояний, связанных с хронической болью и реабилитацией после острого ишемического инсульта [33].

Следует, отметить, что до настоящего времени специальные ветеринарные тразодон-содержащие препараты не разработаны. По этой причине животным-компаньонам назначаются средства, применяемые в гуманной медицине, использование которых владельцами существенно осложняется их рецептурным отпуском, а также тем, что присущие коммерческим препаратам многочисленные побочные эффекты, прежде всего, глубокий сон, вялость, заторможенность, нарушение координации движений, наблюдаемые в течение нескольких часов после применения содержащего гидрохлорид тразодона средства, отмечаются при использовании этих препаратов для кошек и собак [24, 28, 29, 32, 37, 48]. Очевидно, что в условиях ситуативного применения их домашним питомцам многочасовой глубокий сон или психо-эмоциональное состояние, нарушающее нормальный режим жизни животного и его хозяина во время и/или после завершения действия стресс-факторов, во многих случаях является крайне нежелательным побочным действием препаратов на основе гидрохлорида тразодона.

Таким образом, очевидно, что безусловная актуальность проблематики поведенческих отклонений у МДЖ, с одной стороны, и отсутствие эффективных и доступных средств для их фармакологической коррекции - с другой, диктует необходимость создания новых, более совершенных лекарственных препаратов для модификации аномального поведения животных-компаньонов, связанного с тревожно-фобическими состояниями.

Специалистами ООО НПК «СКиФФ» разработан препарат Экспресс Успокоин^® таблетки для ситуационной коррекции поведенческих проблем у собак и кошек, содержащий в качестве действующего вещества сукцинат тразодона, не имеющий аналогов на мировом ветеринарном рынке [2, 8].

Янтарная кислота и её соли сукцинаты – универсальные промежуточные внутриклеточные метаболиты, образующиеся при взаимопревращениях протеинов, липидов и углеводов в животных клетках [5]. Сукцинат является мощным эндокринным стимулом, во многих органах и тканях, в том числе ЦНС, экспрессированы сукцинатные мембранные рецепторы [3, 4, 9]. Янтарная кислота - универсальный регулятор физиологических и биохимических процессов, субстратный антигипоксант, компонент антиоксидантной системы организма, обладает нейротропной активностью [6, 10, 11]. По отношению к здоровому организму сукцинаты выступают в роли адаптогенов и актопротекторов, а при наличии патологических проявлений проявляют нетипично высокий для адаптогенов терапевтический эффект.

Существенным достижением при разработке стало определение разовой дозы препарата для собак и кошек, в ходе которого были учтены фармакокинетические параметры ДВ, данные собственных исследований, приняты во внимание публикации по применению гидрохлорида тразодона в ветеринарной практике. Использование янтарнокислой соли тразодона вместо гидрохлорида позволило в 2 раза снизить дозу препарата для кошек и получить актуальные данные по диапазону терапевтических доз ДВ для собак.

Это позволило исключить или значительно снизить вероятность возникновения ряда побочных эффектов - выраженного снотворного действия, вялости, заторможенности, нарушения координации движений, характерных для медицинских препаратов, содержащих гидрохлорид тразодона. Отсутствие перечисленных выше нежелательных реакций на применение препарата Экспресс Успокоин^® таблетки со стороны организма собак и кошек подтверждает его безопасность и хорошую переносимость целевыми животными.

По степени воздействия на организм Экспресс Успокоин^® таблетки относятся к умеренно опасным веществам (III класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76): LD50 препарата при пероральном введении крысам составляет 3400 мг/кг [7].

От других препаратов для коррекции нежелательного поведения собак Экспресс Успокоин^® выгодно отличают быстрое начало действия, отсутствие синдрома отмены и развития толерантности при курсовом применении, а также хорошая переносимость собаками разного возраста.

Целью настоящей работы стало исследование эффективности препарата Экспресс Успокоин^® таблетки в сравнении с плацебо для ситуационной коррекции наиболее часто встречающихся поведенческих проблем у собак.

Материалы и методы

Место и сроки проведения исследования. Работа по клиническому исследованию эффективности препарата Экспресс Успокоин^® таблетки для ситуационной коррекции поведенческих проблем была выполнена в период с июня по август 2019 года на базе ветеринарной клиники Био-Вет (г. Москва) и Доктор Зоо (г. Ульяновск).

Критерии включения животных в исследование. В исследование включены 48 клинически здоровых собак разного пола и породы, массой тела от 2 до 55 кг, в возрасте от 1 до 12 лет, содержащиеся в квартирных условиях, проявляющие поведенческие признаки тревоги разлуки с владельцем, страха транспортировки, страха посещения ветеринарных клиник, страха пребывания в стационаре и шумовых фобий, которым в течение 4 недель до дачи препарата не применяли каких-либо седативных и/или анксиолитических препаратов.

Для подтверждения наличия проблематики ветеринарный врач-исследователь наблюдал испытуемое животного в условиях моделирования ситуации, вызывающей неадекватное поведение, без применения препарата.

Для оценки степени выраженности аномального поведения животных были отобраны наиболее часто проявляющиеся признаки тревоги и страха, общие для всех отмеченных выше стрессовых ситуаций (таблица 1).

Таблица 1 – Система оценки психоэмоционального статуса собак при поведенческих отклонениях, сопровождающихся страхом и тревогой

По каждому из 6 признаков (в зависимости от степени проявления) начислялись баллы, которые затем суммировались для каждого животного в отдельности. При этом, суммарное количество баллов, превышающее 5 (из 12 возможных), считали показателем явной выраженности страха или тревоги.

Исследуемый препарат и дозы. Экспресс Успокоин^® таблетки для собак выпускается в двух дозировках: модификация для собак мелких пород содержит в одной таблетке 24 мг сукцината тразодона, модификация для собак средних и крупных пород содержит в одной таблетке 120 мг ДВ. Препарат назначался перорально, натощак или до кормления, в дозе, рекомендованной для соответствующей весовой категории в минимальной дозе 6 мг/кг массы тела животного.

Рандомизация и заслепление. Каждая когорта исследования насчитывала по 12 собак с поведенческой проблематикой в одной и той же стрессовой ситуации, которым рандомизировано, с помощью генератора случайных чисел, присваивались номера от 1 до 12. В итоге, животные распределены на 4 когорты по 12 голов, каждая из которых состоит из двух групп: группа препарата Экспресс Успокоин^® таблетки и группа плацебо. Списки животных с указанием распределения по группам при каждой проблематике хранились у разработчика.

Схема исследования. Непосредственно перед экспериментом представитель разработчика выдавал ветеринарному врачу-исследователю необходимое количество исследуемого препарата или плацебо, которые внешне не отличались друг от друга, согласно массе тела животного. Препарат плацебо не содержал действующего вещества.

Ветеринарный врач-исследователь, не обладая информацией о составе таблетки, за час до создания ситуации, инициирующей неадекватное поведение, перорально принудительно, натощак задавал собаке препарат или плацебо.

После помещения животного в ту или иную стрессовую ситуацию, вызывающую поведенческую проблему, проводилось наблюдение и фиксация оценки психоэмоционального статуса собаки в индивидуальной карте дважды в первый час и далее в течение 8 часов после дачи препарата согласно системе оценки психоэмоционального статуса собак (таблица 1).

Данные, определяющие принадлежность животных к группе, получивших препарат Экспресс Успокоин^® таблетки и к контрольной группе, получивших плацебо, были расшифрованы согласно спискам рандомизации после оценки проявления нежелательного поведения всех животных, участвующих в исследовании.

3. Коррекция поведенческих проблем при шумовых фобиях. После однократной дачи препарата Экспресс Успокоин^® таблетки, собака, испытывающая страх громких звуков, помещалась на 8 часов без присутствия владельца в индивидуальную клетку. На расстоянии 1 метр перед клеткой устанавливалась беспроводная портативная акустическая система (BBK BTA7000), которая воспроизводила запись взрыва петард на громкости 80 децибел. Воспроизведение осуществлялось через полчаса, 1, 3, 6 и 8 часов после дачи препарата, и продолжалось не менее 1 минуты. Исследователь фиксировал данные психоэмоционального статуса животного в индивидуальной карте согласно системе оценки психоэмоционального статуса.

4. Коррекция поведенческих проблем при тревоге разлуки. После однократной дачи препарата Экспресс Успокоин^® таблетки животному, владелец, к которому собака испытывает тревогу разлуки, покидал квартиру не менее, чем на 8 часов. Наблюдение за животным осуществлялось членами семьи, находящимися в квартире. В индивидуальной карте отмечалась степень выраженности таких признаков, как деструктивное поведение, вокализация, вылизывание, нечистоплотное поведение согласно системе оценки психоэмоционального статуса.

5. Коррекция поведенческих проблем при страхе транспортировки. Собаки, испытывающие страх транспортировки, перевозились хозяином на общественном транспорте в течение не менее 30 минут через 0,5; 1; 3; 6 и 8 часов после однократной дачи препарата Экспресс Успокоин^® таблетки. Транспортировка собак карликовых и мелких пород осуществлялась в индивидуальной сумке – переноске, собак средних и крупных пород на поводке, в наморднике. Ветеринарный врач-исследователь сопровождал животное и фиксировал показатели его эмоционально-психического состояния в индивидуальной карте согласно системе оценки психоэмоционального статуса.

Результаты

1. Эффективность препарата при страхе посещения ветеринарной клиники.

После однократного применения препарата наблюдалось его выраженное положительное влияние на поведение собак опытной группы, проявляющееся в снижении таких проявлений страха, как избыточная вокализация, тремор и гиперсаливация (таблица 2).

Таблица 2 - Оценка выраженности страха посещения ветеринарной клиники

Целевое действие препарата, направленное на подавление проявлений страха посещения ветеринарной клиники, было через 60 минут после пероральной дачи препарата зарегистрировано у всех опытных животных. Продолжительность успокоительного действия в среднем составляла 6-8 часов. Нежелательных реакций на применение препарата, зарегистрировано не было, что подтверждает хорошую переносимость собаками лекарственного средства.

У животных группы плацебо интенсивность выраженности страха посещения ветклиники сохранялась на высоком уровне в течение всего периода исследования.

2. Эффективность препарата при страхе пребывания в стационаре.

Группу собак, участвовавших в предыдущем исследовании, проводившемся в условиях смотрового кабинета ветклиники, использовали далее в эксперименте по оценке действия препарата Экспресс Успокоин^® таблетки на проявления страха пребывания в стационаре.

При этом было установлено, что однократное применение препарата в рекомендуемой дозе оказывает выраженное терапевтическое действие, достаточно быстро устраняя такие поведенческие проявления страха, как вокализация, гиперактивность, интенсивное вылизывание, тремор и деструктивное поведение (таблица 3).

Таблица 3 – Оценка выраженности страха при пребывании в условиях стационара

Анксиолитическое действие лекарственного средства четко проявляется через 60-90 минут после дачи препарата, через 1,5-2 часа у всех животных достигает максимума и сохраняется, как минимум, в течение 6 часов. Нежелательных реакций со стороны организма собак и побочных действий препарата у животных опытной группы за весь период исследования зарегистрировано не было.

У животных контрольной группы интенсивность выраженности страха пребывания в стационаре в течение всего периода исследования сохранялась на исходном уровне.

3. Эффективность препарата при шумовых фобиях.

Применение собакам, страдающим шумовой фобией, исследуемого препарата за час до звукового стрессора обеспечивало адекватную реакцию животных уже на первое применение раздражителя. На повторные (через 3 и 6 ч) звуковые сигналы животные практически не реагировали (таблица 4).

Таблица 4 – Оценка выраженности нежелательных проявлений шумовой фобии

У 100% животных опытной группы отчётливое успокоительное действие препарата, выражающееся в полном отсутствии или значительном подавлении основных проявлений страха громких звуков при воздействии раздражителя наблюдалось через 1 час после дачи препарата. Через 3 и 6 часов после применения препарата его терапевтическое действие полностью сохранялось.

В период с 6 до 8 часов после введения препарата у 67% животных регистрировали восстановление поведенческих признаков шумовой фобии.

Нежелательных реакций на применение препарата, в ходе эксперимента зафиксировано не было.

В контрольной группе животных интенсивность выраженности страха громких звуков сохранялась в течение всего периода исследования на исходном уровне.

4. Эффективность препарата при тревоге разлуки.

Установлено, что однократное применение лекарственного препарата Экспресс Успокоин^® таблетки обеспечивает четко выраженный терапевтический эффект в процессе нормализации неадекватного поведения собак, вызванного тревогой разлуки с владельцем. Успокоительное действие препарата, направленное на супрессию поведенческих признаков тревоги, отчётливо проявляется уже через 60 минут после дачи препарата, достигает максимума примерно через 2 часа и сохраняется на этом уровне у всех животных не менее 6 часов (таблица 5).

При этом не наблюдается выраженного нежелательных реакций на применение препарата.

У всех животных контрольной группы проявления тревоги разлуки сохранялись на исходно высоком уровне в течение всего периода исследования.

Таблица 5 - Оценка выраженности нежелательных проявлений тревоги разлуки

5. Эффективность препарата при страхе транспортировки.

Согласно результатам, полученным в данном эксперименте, однократное применение лекарственного препарата Экспресс Успокоин^® таблетки обеспечивает быструю нормализацию поведения собак опытной группы, выражающуюся в устранении типичных признаков тревоги, вызываемой стрессом, связанным с транспортировкой животного (таблица 6).

Терапевтический эффект препарата в условиях транспортировки, регистрировался у всех опытных животных через 60 минут после его приема. Общая продолжительность успокоительного действия после однократной дачи составляла у разных животных от 6 до 8 часов. Никаких неблагоприятных побочных эффектов при проведении исследования зарегистрировано не было. У собак из группы плацебо типичные проявления страха сохранялась на исходно высоком уровне в течение всего периода исследования.

Таблица 6 - Оценка выраженности признаков страха при транспортировке

Заключение

Исследование эффективности препарата Экспресс Успокоин^® таблетки у собак показало быстрый и ярко выраженный терапевтический эффект при страхе посещения ветеринарной клиники, пребывания в стационаре, громких звуков, тревоге разлуки и страхе транспортировки. Время начала действия препарата во всех случаях составляет не более 60 минут, а продолжительность действия после однократного перорального введения - от 6 до 8 часов.

Очевидными преимуществами препарата Экспресс Успокоин^® являются быстрое начало действия, отсутствие синдрома отмены и развития толерантности при курсовом применении, а также безопасность и хорошая переносимость собаками разного возраста.

Благодаря наличию оболочки со вкусо-ароматической добавкой реализуются привлекательные для собак вкусовые характеристики препарата, которые также обеспечивают удобство его применения, как в домашних условиях, так и в условиях ветклиники или стационара.

Результаты проведенных исследований позволяют сделать вывод, что использование препарата Экспресс Успокоин^® таблетки специалистами ветеринарной поведенческой медицины позволит эффективно решать широкий спектр проблем, связанных с девиантным поведением собак в различных стрессовых ситуациях.

Литература

1. Беккер, Р. А., Быков, Ю. В. Триттико (тразодон) – уникальный серотонинергический антидепрессант с рядом дополнительных свойств // Психиатрия и психофармакотерапия. Том 20, №3–4, 2018.

2. Белоглазов, Д. В. Тразодона сукцинат – новые возможности безопасной фармакологической коррекции ситуационных поведенческих отклонений у собак и кошек / Д. В. Белоглазов, С. В. Мукасеев, О. А. Зейналов // РВЖ. - 2021. - № 4. - С. 5-13.

3. Валеев, В. В., Коваленко, А. Л., Таликова, Е. В., Заплутанов, В. А., Дельвиг-Каменская, Т. Ю. Биологические функции сукцината (обзор зарубежных экспериментальных исследований). Антибиотики и химиотерапия, том 60, №. 9-10, 2015, С. 33-37.

4. Евглевский, А. А., Рыжкова, Г. Ф., Евглевская, Е. П., Ванина, Н. В., Михайлова, И. И., Денисова, А. В., Ерыженская, Н. Ф. Биологическая роль и метаболическая активность янтарной кислоты. Вестник Курской государственной сельскохозяйственной академии, №. 9, 2013, С. 67-69.

5. Ивницкий, Ю. Ю., Головко, А. И., Сафронов, Г. А. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб., Лань; 1998.

6. Кондрашова, М. Н., Каминский, Ю. Г., Маевский, Е. И. (ред.) Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Пущино: ОНТИ РАМН, 1996. - 299 с.

7. Оробец, В. А. Токсикологическая характеристика нового препарата для ситуационной коррекции поведенческих проблем у кошек и собак Экспресс Успокоин^® таблетки

8. Патент РФ № 2706700C1, 20.11.2019. Фармацевтическая композиция для коррекции поведения кошек и собак в стрессовых ситуациях.

9. Смирнов, А. В., Нестерова, О. Б., Голубев, Р. В. Янтарная кислота и её применение в медицине. Часть I. Янтарная кислота: метаболит и регулятор метаболизма организма человека. Нефрология, том 18, № 2, 2014, С. 33-41.

10. Смирнов, А. В., Нестерова, О. Б., Голубев, Р. В. Янтарная кислота и её применение в медицине. Часть II. Применение янтарной кислоты в медицине. Нефрология, том 18, №. 4, 2014, С. 12-24.

11. Шахмарданова, С. А., Гулевская, О. Н., Хананашвили, Я. А., Зеленская, А. В., Нефедов, Д. А., Галенко-Ярошевский, П. А. Препараты янтарной и фумаровой кислот как средства профилактики и терапии различных заболеваний. Журнал фундаментальной медицины и биологии, №. 3, 2016, С. 16-30.

12. Ballantyne, K.C. Separation, Confinement, or Noises. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 2018; 48(3), 367–386.

13. Blackwell, E., Casey, R., Bradshaw, J. Firework fears and phobias in the domestic dog. Scientific Report for the RSPCA, University of Bristol, UK, 2005.

14. Blackwell, E.J., Bradshaw, J.W.S., Casey RA. Fear responses to noises in domestic dogs: Prevalence, risk factors and co-occurrence with other fear related behaviour. Appl. Anim. Behav. Sci. 2013; 145:15–25.

15. Cannas, S., Evangelista, M., Accorsi, P.A., Michelazzi, M. An epidemiology study on travel anxiety and motion sickness. J. Vet. Behav.: Clinical Applications and Research 2010; 5, 25-26.

16. Casey, R. Fear and stress in companion animals. In: Horwitz, D., Mills, D., Heath, S. (Eds.), BSAVA Manual of Canine and Feline Behavioural Medicine. British Small Animal Veterinary Association, Gloucester, UK, 2002; pp. 144-153.

17. Chea, B., Giorgi, M. Trazodone: A review of its pharmacological properties and its off-label use in dogs and cats. Am. J. of Animal and Vet. Sci. 2017; 12. 188-194.

18. Col, R., Day, C., Phillips, C.J.C. An epidemiological analysis of dog behavior problems presented to an Australian behavior clinic, with associated risk factors, J. Vet. Behav. 2016; 15, 1-11.

19. Csoltova, E., Martineau, M., Boissy, A, Gilbert, C. Behavioral and physiological reactions in dogs to a veterinary examination: Owner-dog interactions improve canine well-being. Physiol Behav. 2017 Aug 1; 177:270-281.

20. Dale, A.R., Walker, J.K., Farnworth, M.J., Morrissey, S.V., Waran, N.K. A survey of owners’ perceptions of fear of fireworks in a sample of dogs and cats in New Zealand. N. Z. Vet. J. 2010; 58, 286–291.

21. Dodman, N.H., Brown, D.C., Serpell, J.A. Associations between owner personality and psychological status and the prevalence of canine behavior problems. PLoS One. 2018; 13(2):e0192846.

22. Döring, D., Roscher, A., Scheipl, F., Küchenhoff, H., Erhard, M.H. Fear-related behaviour of dogs in veterinary practice. Vet. J. 2009; 182, 38–43.

23. Fatjó, J., Ruíz de la Torre, J.L., Manteca, X. The epidemiology of behavioural problems in dogs and cats: a survey of veterinary practitioners. Anim. Welf. 2006; 15, 179-185.

24. Foss, T. Trazodone in Veterinary Medicine [Электронный ресурс] URL: https://todaysveterinarynurse.com/articles/trazodone-in-veterinary-medicine/ (дата обращения: 14.09.2020).

25. Frank, D., Gauthier, A., Bergeron, R. Placebo-controlled double-blind clomipramine trial for the treatment of anxiety or fear in beagles during ground transport. Can.Vet. J., 2006; 47, 1102-1108.

26. Gandia Estellés, M., Mills, D. Signs of travel-related problems in dogs and their response to treatment with dog appeasing pheromone. Veterinary Record, 2006; 159, 143-148.

27. Gaultier, E., Pageat, P. Effects of a synthetic dog appeasing pheromone (DAP) on behaviour problems during transport. Proceedings of the 4th International Veterinary Behaviour Meeting, 2003, Proceedings Number 352.

28. Gilbert-Gregory, S. E., Stull, J. W., Rice, M. R., Herron, M. E. Effects of trazodone on behavioral signs of stress in hospitalized dogs. J. Am. Vet. Med. Assoc., 2016. 249: 1281-1291.

29. Gruen, M. E., Roe, S. C., Griffith, E., Hamilton, A., Sherman, B. L. Use of trazodone to facilitate postsurgical confinement in dogs. J. Am. Vet. Med. Assoc., 2014. 245: 296-301.

30. Gruen, M.E., Sherman, B.L. Use of trazodone as an adjunctive agent in the treatment of canine anxiety disorders: 56 cases (1995–2007). J. Am. Vet. Med. Assoc., 2008; 233: 1902-1907.

31. Hammerle, M., Horst, C., Levine, E., Overall, K., Radosta, L., Rafter-Ritchie, M., Yin, S. AAHA canine and feline behavior management guidelines. J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 2015; 51: 205–221.

32. Jay, A. R., Krotscheck, U., Parsley, E., Benson, L., Kravitz, A. et al. Pharmacokinetics, bioavailability and hemodynamic effects of trazodone after intravenous and oral administration of a single dose to dogs. Am. J. Vet. Res., 2013. 74: 1450-1456.

33. Khouzam, H.R. A review of trazodone use in psychiatric and medical conditions. Postgrad. Med., 2017; 129: 140-148.

34. Lloyd, J.K.F. Minimising Stress for Patients in the Veterinary Hospital: Why It Is Important and What Can Be Done about It / J.K.F. Lloyd // Veterinary Sciences. - 2017. - No. 4(2). - pp. 22.

35. Mariti, C., Ricci, E., Mengoli, M., Zilocchi, M., Sighieri, C., Gazzano, A. Survey of travel-related problems in dogs. Veterinary Record, 2012; 170(21), 542–542.

36. Martınez, A. G., Pernas, G. S., Casalta, F. J. D., Rey, L. S., Palomino, L. F. D. C., 2011. Risk factors associated with behavioral problems in dogs J. Vet. Behav: Clin. Appl. Res. 6, 225-231.

37. Orlando, J. M., Case, B. C., Thomson, A. E., Griffith, E., Sherman, B. L. Use of oral trazodone for sedation in cats: A pilot study. J. Feline Med. Surg., 2016. 18: 476-482.

38. Overall, K.L. Veterinary behavioural medicine: a roadmap for the 21st century. Vet. J. 2005; 169,130- 143.

39. Overall, К. Manual of Clinical Behavioral Medicine for Dogs and Cats / Overall К. - Elsevier Health Sciences, 2013. - 832 р.

40. Roshier, A.L., McBride, E.A. Canine behaviour problems: discussions between veterinarians and dog owners during annual booster consultations. Vet. Rec. 2013; 179(9):235.

41. Ryan, M.G., Storey, A.E, Anderson, R.E., Walsh, C.J. Physiological Indicators of Attachment in Domestic Dogs (Canis familiaris) and Their Owners in the Strange Situation Test. Front Behav Neurosci. 2019; 13:162.

42. Salonen, M., Sulkama, S., Mikkola, S. et al. Prevalence, comorbidity, and breed differences in canine anxiety in 13,700 Finnish pet dogs. Sci Rep. 2020; 10(1):2962.

43. Segurson, S.A., Serpell, J.A., Hart, B.L., Evaluation of a behavioral assessment questionnaire for use in the characterization of behavioral problems of dogs relinquished to animal shelters. J. Am. Vet. Med. Assoc. 2005; 227, 1755- 1761.

44. Seksel, K. Behavior-modifying drugs. In: Maddison, J.E, Page, S.W., Church, D.B., eds. Small Animal Clinical Pharmacology. 2nd ed. London: WB Saunders. 2008:126–147.

45. Sherman, B.L., Mills, D.S. Canine anxieties and phobias: an update on separation anxiety and noise aversions. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 2008; 38(5): 1081–106.

46. Simpson, B.S., Papich, M.G. Pharmacologic management in veterinary behavioral medicine. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 2003; 33:365–404.

47. Siracusa, C., Manteca, X., Cerón, J., Martínez-Subiela, S., Cuenca, R., Lavín, S., Garcia, F., Pastor, J., Perioperative stress response in dogs undergoing elective surgery: variations in behavioural, neuroendocrine, immune and acute phase responses, Anim. Welf. 2008; 17:259–273.

48. Stevens, B. J., Frantz, E. M., Orlando, J. M., Griffith, E., Harden, L. B. et al. Efficacy of a single dose of trazodone hydrochloride given to cats prior to veterinary visits to reduce signs of transport- and examination-related anxiety. J. Am. Vet. Med. Assoc., 2016. 249: 202-207.

49. Storengen, L.M., Lingaas, F. Noise sensitivity in 17 dog breeds: prevalence, breed risk and correlation with fear in other situations. Appl Anim Behav Sci 2015; 171: 152–60.

50. The American Society for the Prevention of Cruelty to Animals. 2017. Shelter intake and surrender. [Электронный ресурс] URL: https://www.aspca.org/animal-homelessness/shelter-intake-and-surrender (дата обращения: 18.03.2021).

51. Travain, T., Colombo, E.S., Heinzl, E., Bellucci, D., Previde, E.P., Valsecchi, P. Hot dogs: Thermography in the assessment of stress in dogs (Canis familiaris) - A pilot study, J. Vet. Behav. Clin. Appl. Res. 2015; 10, 17–23.

52. Vaisanen, M., Raekallio, M., Kuusela, E., et al. Evaluation of the perioperative stress response in dogs administered medetomidine or acepromazine as part of the preanesthetic medication. Am. J. Vet. Res. 2002; 63:969–975.

53. Vaisanen, M.A.M., Valros, A.E., Hakaoja, E., Raekallio, M.R., Vainio, O.M., Pre-operative stress in dogs: a preliminary investigation of behavior and heart rate variability in healthy hospitalized dogs. Vet. Anaesth. Analg. 2005; 32, 158-167.