Влияние фитоэстрогенов на эндокринную и репродуктивную системы организма мелких домашних животных | Научно-внедренческое предприятие «Астрафарм»
НВП Астрафарм
Разумно. Просто. Эффективно
Разумно. Просто. Эффективно

Влияние фитоэстрогенов на эндокринную и репродуктивную системы организма мелких домашних животных

Журнал

Ланцова Вера Борисовна, кандидат биологических наук, научный консультант ООО «АГ «Аспект»

Резюме

В статье представлены сведения о фитоэстрогенах, входящих в состав коммерческих кормов. Рассматривается влияние фитоэстрогенов на функциональное состояние организма животных, в частности, репродуктивной системы.

Ключевые слова. Фитоэстрогены сои, острая токсичность GUSAR, метаболизм, компьютерный прогноз, репродуктивная система, кошки, собаки.

Введение

Нарушения эндокринной и репродуктивной систем у мелких домашних животных достаточно часто встречаются в практической деятельности ветеринарных врачей [1-7, 14]. Согласно определению экспертов ВОЗ, эндокринные нарушения, вызванные экзогенным веществом или их смесью, изменяют функции эндокринной системы, что приводит к неблагоприятным последствиям для организма или его потомства [1]. Публикации о неблагоприятном воздействии многих экзогенных веществ (полихлорированные и полибромированные бифенилы, перфторалкиловые кислоты, бисфенол А и фталаты), свидетельствуют о нарушении эндокринной системы, которое оказывает отрицательное влияние на сперматогенез [2; 3], функцию печени и матки [15], приводит к изменению сроков наступления половой зрелости [5], нарушению полового поведения [16], а также может являться одной из причин развития крипторхизма [4]. В научной литературе имеются сообщения, указывающие на то, что эндокринные нарушения, развивающиеся во внутриутробном периоде, являются необратимыми в отличие от возникающих у взрослых животных [6].

В последнее время появился целый ряд работ [7-12], в которых отмечаются такие свойства у вышеперечисленных соединений, и имеются сведения о их влиянии на организм. Наибольший интерес вызывают работы, посвященные фитоэстрогенам, которые согласно результатам проведенных исследований, могут вызывать эндокринные нарушения, достигающие степени клинических проявлений [13]. Профессор Беркенгейм М.Л. отмечает, что изучение роли фитоэстрогенов является новым направлением в физиологии и патологии репродуктивной системы человека и животных [22]. Следует отметить, что в научной литературе представлены противоречивые данные относительно «вреда/пользы» фитоэстрогенов на организм животных [13, 21].

Целью настоящей обзорной статьи является анализ имеющейся на сегодняшний день информации о влиянии фитоэстрогенов на эндокринную и репродуктивную системы животных и оценка возможности неблагоприятного воздействия этих соединений на организм домашних животных.

Результаты и их обсуждение

Лавинообразное нарастание научных публикаций о влиянии фитоэстрогенов на организм животных подчеркивает значительную актуальность данной проблемы.

В ряде работ с достаточной определенностью высказывается мнение, что постоянное использование кормов, содержащих сою, а, следовательно, и фитоэстрогены, оказывает негативное влияние на гормональный фон кошек и собак за счет повышения уровня эстрогенов в их организме. Гиперэстрогенный фон организма, как известно, часто предрасполагает к развитию опухолевых заболеваний матки и молочных желез у самок, а у самцов – к изменению функции половых желез [13].

Установлено, что фитоэстрогены связываются с рецепторами эстрогенов [11] в органах репродуктивной сферы. Можно предположить, что аналогично собственным гормонам, фитоэстрогены повышают чувствительность рецепторов к прогестерону в эндометрии, способствуя изменениям локального иммунного гомеостаза матки. Это негативное влияние в ряде случаев инициирует развитие железисто-кистозной гиперплазии и воспалительных заболеваний. По опубликованным данным [15], разовая концентрация фитоэстрогенов, потребляемых с кормом, может находиться в пределах от 18 до 35 мкг / г корма. Как показали результаты проведенных исследований, у животных, постоянно потребляющих содержащий фитоэстрогены корм, было выявлено дозозависимое увеличение массы матки; при этом изменение рациона питания приводило к нормализации функции печени и размеров матки. Вывод, который сделали авторы данной работы, заключается в том, что относительно высокие концентрации фитоэстрогенов соевого белка, присутствующие в коммерческих кормах, могут быть одним из основных факторов снижения рождаемости и одной из причин заболеваний печени у животных [15].

В обзоре Кузнецовой И.В. [17] сообщается, что фитоэстрогены соевых бобов в основном представлены изофлавоноидами (изофлавонами), являющимися производными гликозидов. В кишечнике эти соединения подвергаются гидролизу, в результате чего образуются эстрогеноподобные вещества: формононетин, диадзеин, генистеин, биоканин-А и другие, часть из которых (формононетин и биоканин-А) далее превращается в диадзеин, эквол и генистеин, которые обладают наибольшей эстрогенной активностью. В работе Court M et al. [18] приводятся результаты исследования количества фитоэстрогенов, в частности изофлавонов, входящих в состав коммерческих сухих и влажных (консервированных) кормов для кошек. Общее количество изофлавонов, потребляемых кошкой, получающей эти корма в качестве единственной диеты, составляет от 0,6 до 4,5 мг / кг массы тела / сут. При этом было установлено, что корма разных производителей содержат от 1 до 163 мкг / г корма генистеина и диадзеина. Наиболее высокое содержание этих соединений было присуще сухим кормам.

Фитоэстрогены, связываясь с рецепторами эстрогенов, оказывают влияние подобное эстрогенам [11]. Но при этом они имеют существенное отличие от эндогенных овариальных эстрогенов, которое состоит в отсутствии способности вызывать пролиферацию гормонозависимых тканей. Хотя фитоэстрогены обладают более слабым действием по сравнению с эндогенными гормонами, но, поступая в организм постоянно и в значительных количествах, они начинают конкурировать с эстрадиолом за рецепторы и, таким образом, снижают его действие при избыточной эстрогенной насыщенности. В условиях эстрогенного дефицита изофлавоны проявляют слабую гормональную активность, не препятствуя связыванию с рецепторами малых количеств эндогенного эстрадиола. Следовательно, фитоэстрогены действуют как селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, обеспечивают в зависимости от эстрогенной насыщенности либо слабое антиэстрогенное, либо выраженное эстрогенное воздействие.

Известно, что большую роль в регуляции репродуктивных процессов играют не только половые стероидные гормоны, но и простагландины. Так ПГ-Ф2 альфа является лютеолитическим фактором и изменение его экспрессии связано с различными патологическими процессами. Исследователи, изучавшие влияние одного из фитоэстрогенов – генистеина на биосинтез простагландинов, выявили, что последний тормозит образование ПГ-Ф2 альфа путем ингибирования фермента тирозинкиназы. Исходя из этого можно предполагать, что у кошек, с генетически обусловленным высоким риском развития спонтанных железисто-кистозных гиперплазий и пиометры регулярное потребление коммерческих кормов может быть причиной развития этих заболеваний [20].

Патологический эффект фитоэстрогенов у кошек может быть обусловлен также и видоспецифическими особенностями метаболических ферментативных систем печени. Так Redmon J. et al. [19] установили, что у кошек большая часть эстрогенов и фитоэстрогенов метаболизируются до сульфатированных метаболитов и лишь малая часть подвергается глюкуронированию. В этом случае снижение активности сульфотрансфераз у кошек может привести к замедлению метаболизма фитоэстрогенов и установлению нежелательного гиперэстрогенного фона, предрасполагающего к заболеваниям репродуктивной сферы. Кроме того, имеет большое значение бактериальная флора толстого кишечника, т.к. при дисбактериозах нарушается и метаболизм эстрогенов. Кишечная флора образует фермент – бета-глюкуронидазу, который отщепляет глюкуроновую кислоту от детоксицированных эстрогенов. Свободные эстрогены вновь могут проникнуть в кровоток и оказывать гормональные эффекты. В связи с ограниченностью представленных в литературе экспериментальных данных, касающихся изучения свойств и спектра биологических эффектов фитоэстрогенов, нами был осуществлен компьютерный скрининг основных видов этих соединений, который позволяет пополнить существующие сегодня представления о возможной роли в организме животных этого класса веществ. Анализ острой токсичности, а также прогноз индукции фитоэстрогенами неблагоприятных эффектов со стороны отдельных органов и систем был выполнен с помощью компьютерной программы GUSAR [26]. Анализ биологической активности фитоэстрогенов проведен с помощью компьютерной программы PASS on line [23], которая позволяет выявить большой спектр биологических эффектов химических соединений в зависимости от их структуры.

В результате компьютерного анализа острой токсичности 4-х основных фитоэстрогена, содержащихся в составе коммерческих кормов, было установлено, что все они являются слабо токсичными соединениями, относящимися к 4 классу опасности (при введении через рот или внутривенно) или к 5 классу опасности (при введении под кожу или внутрибрюшинно). Этот результат согласуется с данными литературы [13,15, 21]. Однако, известно, что при определенных условиях и низкотоксичные соединения могут представлять угрозу для групп риска среди некоторых пород кошек, имеющих генетически обусловленную предрасположенность к развитию этих заболеваний [27].

Результаты определения с помощью компьютерной программы возможных (системных и органных) неблагоприятных эффектов и биологической активности фитоэстрогенов в зависимости от химической структуры приведены в таблицах 1-2. Числовые значения (Ра), которые соответствуют различным видам биологической активности, распределяются от 0.0 (эффект не проявляется) до 1.0 (максимальный эффект в терапевтическом диапазоне доз). При значениях Ра >0,3 – верно в 70% случаев.

В таблице 1 представлены результаты прогнозируемых неблагоприятных эффектов фитоэстрогенов, которые могут достигать степени клинической выраженности при регулярном потреблении и нарушении микрофлоры желудочно-кишечного тракта. Превращаясь в агликон под действием микробных ферментов, фитоэстрогены подвергаются обратному всасыванию в кишечнике и, связываясь с рецепторами эстрогенов, могут быть причиной нарушений со стороны эндокринной и репродуктивной систем.

Таблица 1. Прогнозируемые неблагоприятные эффекты фитоэстрогенов

Побочные эффекты ЭКВОЛ ГЕНИСТЕИН ДИАДЗЕИН ГЛИЦИТЕИН
Репродуктивная дисфункция 0,660 0,635 0,559 0,533
Эндокринные нарушения 0,457 0,633 0,554 0,487
Ожирение печени 0,523 0,484 0,504 0,433
Гепатит 0,446 0,355
Гепатотоксичность 0,432 0,383
Диарея 0,403 0,761 0,660 0,626
Токсичность для сосудов 0,612 0,604 0,531 0,611
Гипокальциемия 0,455 0,707 0,775 0,730
Гипомагнезиемия 0,433 0,354 0,431 ---
Тромбофлебит 0,481 0,304 0,404 0,317
Нефротоксичность --- 0,592 0,532 0,499
Аллергический дерматит 0,536 0,692 0,587 0,454

Анализ литературных данных показал, что, фитоэстрогены способны вызывать эндокринные нарушения и репродуктивную дисфункцию, при этом наибольшей гормональной активностью обладает изофлавон эквол. Фитоэстрогены также могут проявлять токсическое действие на почки, печень, быть причиной тромбофлебитов и электролитных нарушений. Режим питания необходимо принимать во внимание, т.к. регулярное употребление коммерческого корма может иметь печальные последствия.

Данные по компьютерному прогнозированию видов биологической активности, которые связаны с гормональными эффектами, в зависимости от химической структуры фитоэстрогенов представлены в таблице 2. Для наглядности данные приводятся в сравнении с этинилэстрадиолом.

Таблица 2. Прогнозируемый спектр биологической активности фитоэстрогенов (в сравнении с этинилэстрадиолом) в зависимости от их химической структуры.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ Pa>0,3 ЭСТРОГЕНЫ ФИТОЭСТРОГЕНЫ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
этинилэстрадиол эквол генистеин диадзеин
ГОРМОНАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРЕПАРАТОВ
Ингибитор овуляции 0,970 0,543 0,411 0,420 Подавление процесса овуляции
Антагонист гонадотропина 0,987 0,577 0,493 0,463 Эффективность угнетения половой охоты (+)
Агонист эстрогена 0,882 0,470 0,594 0,573 Эффективность действия эстрогена (+)
Ингибитор эстрадиол 17 бета-дегидрогеназы 0,514 - 0,430 0,350 Регуляция липидного метаболизма (профилактика ожирения)
Агонист альфа-рецептора эстрогена 0,719 - - 0,329 Эффективность действия эстрогена (+)
Ингибитор простагландин Е2 9-редуктазы 0,891 - - - Регуляция репродуктивных процессов

Как видно из данных, приведенных в таблице, наиболее выраженной активностью обладает эквол в отношении подавления процессов овуляции, за счет того, что соединение является антагонистом гонадотропинов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов), которые как известно обуславливают половую охоту у кошек. Кроме того, все три соединения являются агонистами эстрогенов и могут связываться с рецепторами эстрогенов.

При сравнении спектра биологической активности фитоэстрогенов с этинилэстрадиолом видно, что первые хотя и обладают меньшим эстрогенным потенциалом, однако по некоторым показателям активности имеют сходные значения.

Заключение

Учитывая влияние фитоэстрогенов на гормональный фон организма домашних животных и активность микросомальных ферментов печени, необходимо принимать во внимание возможность развития репродуктивных дисфункций и других эндокринных нарушений на фоне длительного потребления животными коммерческих кормов.

Литература

1.Damstra T, Barlow S, Bergman A, Kavlock R, Van Der Kraak G, 2002: Global Assessment of the State-of-the-Science of Endocrine Disruptors. World Health Organization, Geneva.
2. Veeramachaneni DR, 2008: Impact of environmental pollutants on the male: effects on germ cell differentiation. Anim Reprod Sci 105, 144–157.
3. Yeung BH, Wan HT, Law AY, Wong CK, 2011: Endocrine disrupting chemicals: multiple effects on testicular signaling and spermatogenesis. Spermatogenesis 1, 231–239.
4. Virtanen HE, Adamsson A, 2012: Cryptorchidism and endocrine disrupting chemicals. Mol Cell Endocrinol 355, 208–220.
5. Magnusson U, Ljungvall K, 2013: Environmental pollutants and dysregulation of male puberty-a comparison among species. Reprod Toxicol 44, 23–32.
6. McLachlan JA, Tilghman SL, Burow ME, Bratton MR, 2012: Environmental signaling and reproduction: a comparative biological and chemical perspective. Mol Cell Endocrinol 354, 60–62.
7. Hotchkiss AK, Rider CV, Blystone CR, Wilson VS, Hartig PC, Ankley GT, Foster PM, Gray CL, Gray LE, 2008: Fifteen years after “Wingspread” – Environmental endocrine disrupters and human and wildlife health: where we are today and where we need to go. Toxicol Sci 105, 235–259.
8. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon J-P, Giudice LC, Hauser R, Prins GS,Soto AM, Zoeller RT, Gore AC, 2009: Endocrine-disrupting chemicals: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev 30, 293–342.
9. Hamlin HJ, Guillette LJ Jr, 2010: Birth defects in wildlife: the role of environmental contaminants as inducers of reproductive and developmental dysfunction. Syst Biol Reprod Med 56, 113–121.
10. Sharpe RM, 2010: Environmental/lifestyle effects on spermatogenesis. Phil Trans R Soc B 365, 1697–1712.
11. Fowler PA, Bellingham M, Sinclair KD, Evans NP, Pocar P, Fischer B, Schaedlich K, Schmidt J-S, Amezaga MR, Bhattacharya S, Rhind SM, O’Shaughnessy PJ, 2012: Impact of endocrine-disrupting compounds (EDCs) on female reproductive health. Mol Cell Endocrinol 355, 231–239.
12. Bergman _A, Heindel JJ, Jobling S, Kidd KA, Zoeller RT, Jobling SK, 2013: State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals 2012: An Assessment of the State of the Science of Endocrine Disruptors Prepared by a Group of Experts for the United Nations Environment Programme and World Health Organization. World Health Organization, Geneva.
13. Jefferson WN, Patisaul HB, Williams C, 2012: Reproductive consequences of developmental phytoestrogen exposure. Reproduction 143, 247–60.
14. Magnusson U, Persson S. Endocrine Disruptors in Domestic Animal Reproduction: A Clinical Issue? Reprod Domest Anim. 2015 Sep;50 Suppl 3:15-9. doi: 10.1111/rda.12563.

15. Setchell KD, Gosselin SJ, Welsh MB, Johnston JO, Balistreri WF, Kramer LW, Dresser BL, Tarr MJ. Dietary estrogens--a probable cause of infertility and liver disease in captive cheetahs. Gastroenterology. 1987 Aug;93(2):225-33.
16. Frye C, Bo E, Calamandrei G, Calz_a L,Dess_ı-Fulgheri F, Fern_andez M, Fusani L, Kah O, Kajta M, Le Page Y, Patisaul HB, Venerosi A, Wojtowicz AK, Panzica GC, 2012: Endocrine disrupters: a review of some sources, effects, and mechanisms of actions on behavior and neuroendocrine systems. J Neuroendocrinol 24, 144–159.
17. Кузнецова И.В. Эффективность и безопасность генистеина в лечении вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе (обзор исследований). «Гинекология», том 15, №3, с. 4-9
18. Court MH, Freeman LM. Identification and concentration of soy isoflavones in commercial cat foods. Am J Vet Res. 2002 Feb;63(2):181-5.
19. Redmon JM, Shrestha B1, Cerundolo R1, Court MH1. Soy isoflavone metabolism in cats compared with other species: urinary metabolite concentrations and glucuronidation by liver microsomes. Xenobiotica. 2016;46(5):406-15. doi: 10.3109/00498254.2015.1086038. Epub 2015 Sep 14.
20. Yousufzai SY, Abdel-Latif AA. Tyrosine kinase inhibitors suppress prostaglandin F2alpha-induced phosphoinositide hydrolysis, Ca2+ elevation and contraction in iris sphincter smooth muscle. Eur J Pharmacol. 1998 Nov 6;360(2-3):185-93.
21. Mazur Witold. Phytoestrogens: occurrence in foods, and metabolism of lignans in man and pigs. Academic dissertation. To be presented by the permission of the Medical Faculty of the University of Helsinki, for public examination in Auditorium 2, Meilahti Hospital, on March 17, 2000, at 12 o’clock noon. Helsinki 2000.- 140 P.
22. Беркенгейм Ь.Л. Фитоэстрогены. Лекция. Журнал «Проблемы репродуктологии» 2000.-№3 http://www.rusmedserv.com/problreprod/2000g/3/article_698.html
23. http://www.pharmaexpert.ru/
24. van Beusekom CD, Schipper L, Fink-Gremmels J. Cytochrome P450-mediated hepatic metabolism of new fluorescent substrates in cats and dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2010 Dec;33(6):519-27.
25. Shah SS, Sanda S, Regmi NL, Sasaki K, Shimoda M. Characterization of cytochrome P450-mediated drug metabolism in cats. J Vet Pharmacol Ther. 2007 Oct;30(5):422-8.
26. http://www.pharmaexpert.ru/GUSAR/AcuToxPredict/ GUSAR - Prediction of Values for Substances Copyright (C) 2010 A. Zakharov, V. Poroikov & Associates
27.http://www.unece.org/fileadmin/DAM/trans/danger/publi/ghs/ghs_rev04/Russian/03r_part3.pdf стр. 141.